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《湄公河大案》根据2011年湄公河“10.5”案件改编。故事讲述了苏沃特大武装贩毒团伙设计了一个惊天阴谋，栽赃并残忍杀害中国十余名船员。中国、老挝、泰国、缅甸四国立即发表联合声明组织联合执法，并迅速组成联合专案组，要彻查此案，还湄公河一片净土。
公安部禁毒局局长江海峰临危受命，成为“10·5联合专案组”组长，曾与他一道出生入死的好战友高野也想加入专案组，不料遭到同为警察的妻子于慧和副组长关庆林的强烈反对。他们都认为发生在两年前的一起让高野失去亲人的车祸，使高野还未走出阴影，不适合参与这起案件。但江海峰突破重重阻力，力保高野加入专案组，并指挥高野寻找到一个又一个线索……
“10·5”案件的主谋苏沃有着极大的野心，他善于藏身匿迹，几乎没有人能说出他的相貌或他的下落。苏沃精心设计圈套，企图独占“金三角”贩毒网络，以建立起属于自己的毒品王国。他阴谋的第一步，便是在湄公河上制造一起惨案，陷害自己最大的对手，借刀杀人。
江海峰等专案组成员紧盯线索，却发现信息不断泄露。江海峰开始警觉，暗地寻找专案组中的内鬼……最终，中老缅泰四国警方人员出生入死，终于发现了苏沃的踪迹
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